崔琰，字季珪，是清河東武城人。他年少時性格樸實木訥，喜好擊劍，熱衷研習武藝。到了二十三歲，鄉里推舉他擔任“正”這一鄉官之職，至此他才開始發憤圖強，用心研讀《論語》《韓詩》等經典著作。二十九歲時，他與公孫方等人一同拜鄭玄為師，投身學問的殿堂。

然而，學習還未滿一年，徐州的黃巾軍攻破了北海，鄭玄只好帶著門生前往不其山躲避戰亂。當時，糧食供應極為匱乏，鄭玄不得不遣散學生。崔琰被遣散後，面臨著盜賊到處橫行的局面，向西的道路阻斷，無法通行。他只能在青州、徐州、兗州、豫州的郊外輾轉流離，往東到過壽春，向南遠眺過長江、巢湖。直到離開家鄉四年之後，他才得以返回家中，從此以彈琴讀書為樂，享受著寧靜的生活。

大將軍袁紹聽聞了崔琰的才名，便徵召他為官。當時，袁紹計程車兵橫行霸道，甚至挖掘墳墓。崔琰見狀，進諫道：“從前荀子說過：‘士兵如果平時不加以訓練，武器裝備不精良，即便像商湯、周武王這樣的賢君也難以取得勝利。’如今道路上散落著百姓的屍骨，百姓尚未感受到您的仁德，您應該下令讓郡縣將這些屍骨收殮掩埋，以此彰顯您的悲痛憐愛之心，追循周文王的仁愛之舉。”袁紹覺得他說得有道理，便任命他為騎都尉。後來，袁紹在黎陽整頓軍隊，駐紮在延津，崔琰再次進諫說：“天子在許昌，百姓都希望輔佐順應天命的人，您不如堅守自己的領地，履行好地方長官的職責，讓轄區內得到安寧。”但袁紹沒有聽從他的建議，最終在官渡之戰中遭遇了失敗。

袁紹去世後，他的兩個兒子袁譚、袁尚相互爭鬥，都想得到崔琰的輔佐。崔琰以生病為由堅決推辭，卻因此獲罪，被囚禁起來，後來依靠陰夔、陳琳的營救才得以脫險。

曹操擊敗袁氏家族後，兼任冀州牧，徵召崔琰擔任別駕從事。曹操對崔琰說：“昨天我檢視戶籍，發現冀州可以徵集到三十萬士兵，果然是個大州啊。”崔琰回答道：“如今天下四分五裂，九州如同幅裂一般，袁氏兄弟相互征伐，冀州的百姓屍骨暴露在原野之上。我沒有聽說您的軍隊以仁義之師的名聲先聲奪人，去慰問當地的風俗民情，拯救處於水深火熱之中的百姓，反而先計算兵力的多少，這難道是冀州百姓對您的期望嗎！”曹操聽後，臉色大變，連忙向他道歉。當時在場的賓客都嚇得變了臉色。

曹操征討幷州時，留下崔琰在鄴城輔佐曹丕。曹丕卻時常外出打獵，更換服飾車馬，一心只想著追逐獵物。崔琰寫信勸諫道：“我聽說過度沉迷於遊獵，是《尚書》所警戒的；魯隱公去觀看捕魚，《春秋》對其進行了譏諷。這是周公、孔子的至理名言，也是《尚書》《春秋》的明確大義。商朝以夏朝的滅亡為鑑，《詩經》中說借鑑的道理並不遙遠；子日和卯日不舉行宴樂，這是禮制所忌諱的。這些都是近期的得失，不能不深入思考。袁氏家族曾經強盛富有，他們的公子卻放縱無度，遊獵日益奢侈，仁義的名聲沒有聽說過，賢能的君子很快就產生了離去的念頭，勇猛的壯士也被當作供人驅使的工具，這正是他們雖然擁有百萬大軍，佔據黃河以北地區，卻最終無處容身的原因。如今國家衰微，恩惠與康樂尚未遍及百姓，百姓踮起腳尖，盼望的是仁德之政。何況曹公親自統帥軍隊，上下都辛苦憂勞，世子您應該遵循正道，謹慎行事，思考治理國家的長遠謀略，對內借鑑近期的教訓，對外宣揚高遠的節操，深刻意識到自己作為儲君的責任，把自身的德行修養當作珍寶。然而，您卻隨意穿上打獵的粗陋服飾，輕率地賓士在險峻的地方，一心追求獵取野雞、兔子的小樂趣，卻忘記了國家大事的重要性，這實在讓有見識的人痛心。希望世子您燒燬獵具，丟棄打獵的服裝，以滿足眾人的期望，不要讓我這個老臣因為您的行為而得罪上天。”曹丕回覆說：“昨天接到您的教誨，有幸得到您的雅正勸誡。您希望我燒燬獵具、丟棄獵裝，如今獵具已經毀掉，獵裝也已經脫去。以後如果再發生類似的事情，希望您能再次教導我。”

曹操擔任丞相時，崔琰又擔任東西曹掾屬徵事。當初他被授予東曹官職時，曹操下令說：“你有伯夷的清廉之風，有史魚的剛直之德，貪婪的人仰慕你的名聲會變得清廉，壯士崇尚你的聲名會更加振奮，你可以成為時代的楷模。因此授予你東曹之職，前往履行你的職責吧。”魏國剛剛建立時，崔琰被任命為尚書。當時還沒有確立太子，臨菑侯曹植有才華，深受曹操喜愛。曹操心中猶豫不決，於是用書信的形式秘密向外界諮詢意見。只有崔琰公開回復說：“我聽說按照《春秋》的大義，應該立嫡長子為太子，再加上五官將曹丕仁愛孝順、聰明睿智，應該繼承正統。我崔琰願意以死來堅守這個主張。”曹植是崔琰哥哥的女婿。曹操十分讚賞崔琰的公正坦誠，不由得嘆息不已。（《世語》記載：曹植的妻子穿著華麗的繡衣，曹操登上高臺看到後，認為她違反了禮制，便讓她回家，然後賜死了她。）後來，崔琰被晉升為中尉。

崔琰身材高大、聲音洪亮，眉清目秀，鬍鬚長達四尺，氣質威嚴莊重。朝中大臣見到他都心生敬畏，就連曹操也對他頗為忌憚。（《先賢行狀》記載：崔琰清廉忠誠、高尚磊落，見識高明、深謀遠慮，為人正直不阿，在朝堂上態度嚴肅。魏國建立初期，他被委以選拔人才的重任，主持公正的評論達十餘年，許多文武人才都被他考察選拔出來，朝廷對他十分推崇，天下人也稱讚他公平公正。）

崔琰曾經推薦過鉅鹿人楊訓，認為他雖然才華不夠出眾，但為人清廉忠貞、堅守道義，曹操於是以禮徵召楊訓為官。後來曹操被封為魏王，楊訓上表稱讚曹操的功績，頌揚他的大德。當時有人嘲笑楊訓迎合世俗、虛偽浮誇，還說崔琰舉薦錯了人。崔琰從楊訓那裡取來表文的草稿看了看，便給楊訓寫了一封信，信中說：“看了你的表文，事情做得不錯！時勢啊時勢，總會有變化的時候。”崔琰的本意是譏諷那些喜歡指責他人卻不探究情理的人。

然而，有人向曹操稟告說這封信表現出崔琰傲慢對待世人、心懷怨恨並進行誹謗。曹操憤怒地說：“民間諺語說‘生女耳’，這個‘耳’字就不是好詞。‘會當有變時’這句話，意思是對我有不恭敬之意。”於是，曹操將崔琰罰為囚徒，還派人去監視他。但崔琰的言辭和神色都毫不屈服。曹操又下令說：“崔琰雖然遭受了刑罰，卻仍然與賓客往來，家中門庭若市。他對賓客怒目而視，好像心懷不滿。”最終賜崔琰自殺。（《魏略》記載：有人得到崔琰的信後，用它來包裹頭巾框架，在都城的街道上行走。當時有個與崔琰向來不和的人，遠遠看見崔琰的名字出現在頭巾框架上，就湊近去看，然後向曹操告發了此事。曹操認為崔琰是在心裡誹謗他，就把崔琰逮捕入獄，對他施以剃髮之刑，讓他做苦工。之前告發崔琰的人又再次告發說：“崔琰做囚徒時，留著虯鬚，怒目而視，心裡好像很不服氣。”當時曹操也這麼認為，於是就想殺了他。他派清正公正的大官去處理崔琰的事情，命令官吏說：“三天內把情況彙報給我。”崔琰沒有領悟曹操的意思，過了幾天，官吏故意報告說崔琰平安無事。曹操生氣地說：“崔琰一定是想讓我對他用刑吧！”官吏把曹操的話告訴了崔琰，崔琰向官吏謝罪說：“我確實不應該這樣，沒想到曹公的意思已經到了這個地步！”於是就自殺了。）

起初，崔琰和司馬朗關係很好。晉宣王司馬懿正值壯年時，崔琰對司馬朗說：“你的弟弟司馬懿，聰明睿智、公正誠信，果斷剛毅、才能出眾，恐怕不是你能比得上的。”（臣松之按：“跱”有的寫作“特”，我認為“英特”更合適。）司馬朗卻不這麼認為，但崔琰常常堅持這個觀點。

崔琰的堂弟崔林，年輕時沒有什麼名聲和威望，即使是姻親家族的人也大多輕視他，而崔琰卻常常說：“這就是人們所說的大器晚成的人，他最終必定會有遠大的成就。”涿郡人孫禮、盧毓剛開始進入軍府時，崔琰又稱讚他們說：“孫禮豁達正直、剛烈忠勇，剛毅率簡、果斷幹練；盧毓清廉機敏、明於事理，就像經過千錘百煉也不會消磨的材料，他們都是可以擔任公卿要職的人才。”後來，崔林、孫禮、盧毓都官至宰輔。

崔琰的友人公孫方、宋階早早去世，崔琰便撫養他們的遺孤，像對待自己的親生兒子一樣給予他們恩惠。他善於鑑別人才、忠誠重義，大多都像這樣。（《魏略》記載：魏明帝時，崔林曾和司空陳群一起談論冀州的人士，崔林稱崔琰為冀州人士之首。陳群卻以“崔琰未能用智慧保全自身”為由貶低他。崔林說：“大丈夫只是遭遇了偶然的變故罷了，像你們這些人，難道就真的值得看重嗎！”）